SCALLOP联盟新作｜外周血炎症蛋白遗传学揭示免疫疾病风险与新药靶点

SCALLOP联盟是一个由Olink和全球科学家共同发起和运行的科研协作联盟。其宗旨在于利用Olink蛋白质组学平台，探寻人体基因和蛋白质表达水平，以及蛋白质生物标志物和人类疾病之间的联系，促进蛋白质生物标志物在临床诊断和药物研发中的转化应用。迄今为止，来自28个研究机构的35个PI已经加入了这个联盟，并贡献了来自45个队列研究的7万多名患者和对照组的汇总数据。该联盟也是一个开放的科学研究论坛，供科学家们讨论分析链接蛋白数据的最佳实践，并为涉及临床表型生物标志物研究的目标问题找到潜在合作伙伴 (点击阅读原文)。Olink公众号之前文章已经介绍过SCALLOP联盟的系列成果（文末推荐阅读）。

研究解读

研究团队通过基因组学和蛋白组学的结合探寻了与蛋白丰度相关的遗传变异，即pQTL。pQTL通过识别基因型和表型之间的蛋白质，为复杂性状和疾病的分子基础提供了有价值的见解（下图），其中位于蛋白质相应基因区域附近的被称为顺式cis-pQTLs，反之成称为反式trans-pQTLs。

pQTL的研究设计思路

为了确定遗传对炎症相关蛋白的影响，研究人员采用Olink Target Inflammation Panel检测了14,824名参与者的92种血浆蛋白，并进行了全基因组蛋白质数量性状位点（pQTL）研究。该研究不仅确认了已知信号通路，更提出了新的治疗和药物靶点，‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍包括类风湿性关节炎中的CD40、多发性硬化中的淋巴毒素-α (LTA)和UC中的趋化因子CXCL5。

点亮2： 研究对所鉴定的59个cis-pQTLs进行了表征。其中，有 11 个是蛋白质改变变异体（Protein Altering Variants, PAVs），另有 10 个变异体与另一个蛋白质变异体之间存在高度连锁不平衡（LD；r2 > 0.8）。PAVs可通过改变蛋白质组测定中使用的抗体所识别的蛋白质表位而导致顺式-pQTLs 信号假阳性。然而，它们也可以通过多种机制影响血浆蛋白丰度，包括蛋白翻译、分泌到血液循环、前蛋白的酶裂解及蛋白清除和降解。另外，血浆蛋白丰度也可能受到血细胞或其他组织中转录调控改变的影响。目前研究中报道的血浆cis-pQTL中只有一小部分是由与相应基因的顺式-eQTL相同的因果遗传变异体支持的。值得注意的是，血浆蛋白质组不是全血转录组的直接推论：血浆pQTL研究检查了对细胞外蛋白质水平的遗传效应，而eQTL研究检查了对细胞内RNA水平(主要在白细胞中)的效应。

点亮3：确定trans-pQTL的介导因素。研究人员利用 ProGeM 生物信息学工寻找trans-pQTLs 最可能的基因介导因子，该工具利用了来自多个来源的基因组（例如cis-eQTL）和生物学（例如gene ontology）的注释数据。研究发现，多个蛋白质的血浆水平与许多基因位点有关，其中 IL-12B、KITL 和 TNFSF10 分别受七个基因位点的调控， 并且这些基因可能存在功能上的相关性。基于这个假设，研究人员提出了多焦点调控蛋白质及其各自候选介导基因生成了蛋白质-蛋白质相互作用模型。根据此相互作用的模型的研究结果表明血浆 KITLG 水平、胆固醇代谢和造血功能改变之间存在联系。

点亮4：与性状和疾病的GWAS研究重叠分析。GWAS发现了数千个与常见疾病相关的基因组区域，其中包括免疫介导疾病（IMDs）。这些与疾病相关的基因座很多都位于蛋白质编码区之外，因此这些基因变异赋予疾病风险的效应分子和途径尚不清楚。整合 pQTL 和 GWAS 数据有助于将疾病风险基因与特定蛋白质联系起来，从而弥补这一知识空白。再此项研究中， 科研人员寻找了与pQTL与来自 GWAS 的疾病相关变异体之间的重叠。结果显示，在 73 种疾病中，pQTL 与疾病相关变异之间存在重叠。

参考文献：